引言
2020的开局，因为新型冠状病毒，注定要写上史书。
中国人民的“抗疫”战争，已经进行了两个月，虽然湖北武汉等主要疫区依然斗争艰苦，但是疫情扩散的势头终于出现了减缓的态势；
可与此同时，世界却不安宁了：
从目前的数据看，这个病毒的致死率，甚至重症率都并不吓人。但是考虑到它易传播性，万一世界大流行最终到来，一个庞大的分母乘以一个哪怕是微弱的重症率，也会产生一个足以把各个国家的医疗卫生系统压垮的绝对大数字。
有无解药以解燃眉之急呢？
世界著名的免疫流行病专家安东尼法奇(Anthony Fauci)，是美国国立卫生研究院下辖过敏感染所的所长。两个月前的1月28日，美国官方就疫情向公众开的第一个新闻发布会上，他也出席发言，当时提到了两个药物，一个叫瑞德西韦(Remdesivir)，另一个叫柯立芝(Kaletra)。
瑞德西韦的出现，是源自1月19号华盛顿州收治的美国第一例输入性新冠肺炎患者。在该患者出现大面积肺部感染，呼吸困难和高烧后，本着在危急时刻“同情用药”的原则，医生给他注射了一种已知有抗病毒活性的化合物叫瑞德西韦，第二天症状就明显改善，并于三个星期后病愈出院。
用瑞德西韦治愈的第二个病例来自武汉的一家三口，他们在1月20日从洛杉矶转机去墨西哥旅游，还没玩几天，噩耗传来，太太在武汉的母亲因为新冠肺炎去世了。在回国奔丧的路上，再次在洛杉矶转机的时候，男主人也因新冠病发住进了美国当地医院。然后发生的一切，就好像是第一例的翻版，病情恶化后注射瑞德西韦，第二天退烧，肺部浸润也被逐渐吸收，并于2月17日出院。
相比之下，柯立芝的亮点就不足了。2月21号，上海的一个团队在《中华传染病杂志》上报道了134例治疗新冠患者的经验性数据，结果发现服用了柯立芝的52位患者，在重症率和病毒消除率上，和不服药的相比，并无明显改善。
2月25日，世界卫生组织的专家团成员布鲁斯·艾尔沃德(Bruce Aylward)在北京对记者说：“目前只有一种化合物可能有希望有疗效，它就是瑞德西韦”。随后，瑞德西韦的专利持有者，美国吉利德公司的股价应声涨了5%。
但是，个例仅仅是希望，还不是具有医学和统计学意义上的“疗效”，正如用用瑞德西韦治愈第一例美国新冠患者的医生们在文章中的谨慎声明：
不论是瑞德西韦，还是任何治疗新冠病人的实验性药物，他们的有效性和安全性，都必须经过随机对照试验的验证”。
Although a decision to administer remdesivir for compassionate use was based on the case patient’s worsening clinical status, randomized controlled trials are needed to determine the safety and efficacy of remdesivir and any other investigational agents for treatment of patients with 2019-nCoV infection.
目前，这样的临床试验正在中美两国同时紧锣密鼓地进行，以验证瑞德西韦的疗效。所以，全世界的目光都集中在它身上，甚至有人根据Remdesivir的英文拼写，而把瑞德西韦翻译成“人民的希望”。
其实，随机对照试验并非在伦理上就没有争议：在这样的试验中，会有一半或小一半病人随机抽签抽到安慰剂，病人能吃到什么自己不知道，医生也不知道，为的就是排除病人的心理作用，以及医生在诊断时先入为主的心态。但是，当病人面临生死抉择的时候，虽然人人都能在理智上认识到甘当“对照”的意义，可从感情上，都希望自己能象抽到彩券一样分到真实的药丸。
病人能够绝望到什么程度？有这么一个例子：
在1987年美国进行的一项临床试药中，有来自12个诊所的病人，瞒着医生，共同做出了一个违反程序的决定：他们把分到的药丸搅碎混合，每人平分吞下。这样就能确保大家人人都能摄入一些活性成分，虽然剂量要大打折扣，但也强于一半的人空吃糖丸，失去求生的一线希望。
这些人虽然违反了科学试验的原则，但是我为他们同生死共命运的精神而感动！问题是，什么样的恐怖疫情，又是什么样的神药，能让这些人在绝望中如此大胆妄为，甚至不惜欺骗医生？
其实瑞德西韦和这个药还攀得上亲戚，在瑞德西韦这个大家族里，这个药算是这个辈分里的长兄大哥。
回到我们这个题目，论瑞德西韦的前生今世，若要简单的话，三句话就能带过，但若要把来龙去脉讲个清楚，也许要追溯历史50年。
那就让我们折中一下，从上个世纪的1981谈起。
我们在前文提到的美国国立卫生研究院的安东尼法奇博士，今年已经80高龄，担任过敏传染病所所长长达36年。在1981年的时候，他还是该院的一位年富力强的研究室主任，主攻免疫调节方向。我们也许记得2003非典期间的救命疗法，用类固醇抑制肺部感染，拯救了很多危重病人的生命（尽管由于剂量问题也造成了很多副作用）。这个疗法的机理就是由法奇在70年代的研究所奠定的。
据他的回忆，当年美国疾病控制中心定期出一个叫做《发病率与死亡率周刊》的小册子，给临床大夫提供传染病的最新数据和动向。法奇博士读到，6月初洛杉矶同时报道了五个症状非常类似的病人，最明显的症状就是肺炎。
我们所理解的一般性肺炎是细菌性的。现在，拜非典和新冠所赐，对病毒性肺炎的属性也是耳熟能详了。但是引起法奇注意的这种肺炎，却是真菌性的，只有免疫力极差的人才会感染。
下一期的小册子更不得了，类似的病例一下子增长到26例，分别从加州和纽约来。更奇怪的是，他们都是男性，同性恋者或者依赖静脉注射的瘾君子。我们当然知道，这种病后来被命名为艾滋病。
当时的社会风气还是比较保守，法奇的很多同事觉得不必大惊小怪，怪人自有怪病磨，这病大概不会成气候。而法奇却以一个医生科学家特有的敏锐，察觉到这可能是一种影响全人类命运的世纪性瘟疫。于是他毅然离开自己已经扬名立万的免疫调控领域，全身心投入传染病的方向，3年后出任国立卫生研究院过敏和传染病所所长至今，成为世界医学界抗艾滋的领军性人物。
在当下新冠的疫情下，特朗普总统任命副总统彭斯出任中央疫情领导小组组长，但是反对党并不买他的账，点名要法奇出来说话才放心。所以有人说，法奇就是美国“钟南山”。
历史证明法奇是对的。从第一个艾滋病例被美国疾控所的小册子所报道，到之后的短短6年中，26个病例迅速膨胀到5万，死亡率95%。社会对艾滋病的态度从事不关己变成惊慌失措，不惜一切代价也要搞出一个药来。可是没有钱是搞不出药的。法奇以他独特的背景和专长，成为基础科研，临床实践，社会舆论和政府机构之间最有效的桥梁，他给美国艾滋病研究争取到了可贵的资金。可是骂他的科学家也不少，因为他们担心研究这种“不体面”的疾病，会让钱从自己的一亩三分地儿分流。对此法奇说，我不要抢你们的钱，我要从国会拿更多的钱财。神说要有光，就有了光。上世纪的80年代，美国人说要有一个药，还真就有了一个药。这个药物的英文缩写叫AZT，有个佶屈聱牙的中文名叫叠氮胸苷。在1987年，它是晚期艾滋病患者唯一的希望。所以，才有了在随机对照试验中，病人们宁可欺骗医生，混合药片分而食之，也要确保自己分到AZT带来的一线生机。这个药物也很给力，在试验进行到了大概一半的时候，对照组已经死亡19人，服药组仅有一人死亡。所以药监团队立即终止试验，剩下全部的对照组病人改服AZT；FDA也很给力，在试验出现致命违规的情况下（病人违规，医生诊断护理手段不统一），特事特办，依然给AZT开了绿灯。1981 - 1987阶段艾滋病人的累计死亡率高达95%，有了AZT及其后续衍生药，10年后死亡率掉到了60%（其实完全可以做得更好，但是由于天价药的原因，在这里不多说...）， 再下一个5年，有了何大一医生的鸡尾酒疗法，死亡率降至20%。何医生被《时代》周刊评选为1996年度人物。万事开头难，我们如果具有对科学基本的好奇心的话，也许会渴望领略一下AZT的庐山真面目，瑞德西韦和它的亲戚关系又在哪里呢？根据上面这个结构，AZT的药学分类是“核苷类似物”，它的骨架叫做脱氧胸腺核苷（T），是构成人类遗传物质DNA的四种基本单元，A，T，C，G之一。这个结构，对于普罗大众来说无异于天书一张；在我这个大学期间在有机化上下过两年苦功的人眼里，它的骨架其实长的是下面这个样子的，最左边（红圈）是一个磷酸集团，带电荷，亲水的，如果不知道啥是磷酸，把它想成醋就可以；中间是一个糖分子叫核糖，和我们常说的血糖，葡萄糖有一点不同，这个环比葡萄糖少了一个碳原子；右边是一个生物碱（蓝圈），我们喝的中药成分里，就有很多生物碱，咖啡因也是生物碱，它的性质和左边的磷酸相反，是疏水的，就象油脂一样。人类有一种精神障碍叫情绪两极症，就是一会狂喜一会极悲，英文叫Bipolar，这个分子的结构就有点Bipolar，两极分化：一边是强电荷亲水的酸，另一端是强疏水的碳环。当然，在世界上这样貌似自相矛盾的结构还不少，有它们独到的功用。比如肥皂分子，它可以把自己疏水的那一端插入到污渍油腻的分子集团中，而亲水酸的那一个尾巴，被水流一冲，就能连带着把油腻集团给打散了。这就是肥皂能洗衣服洗手的原理。但DNA不是肥皂，DNA的分子，作为遗传物质，是这些有机小分子偶联而成的有规则的长链结构，那么这些同时含有强电荷和强疏水，截然相反的结构，是如何在复杂的结构中达到和平共处呢？在1952年，这正是沃森和克里克在解开DNA结构时所必须面对的难题。读到这里，读者可能察觉了，写科普固然不易，读科普也许更难。为了新冠病毒解药这个话题，我们已经回到40年前的1981去转了一圈了，难道你要我们再让时光倒流30年吗？关键是，你不对DNA的结构和复制稍有理解，你就不可能知道AZT瑞德和西违是怎么干活的。毛主席说一只没有文化的军队是愚蠢的军队；同理，一个对科学没有好奇心的民族，能最终战胜病毒和瘟疫吗？我们已经知道核苷这个东西，也就是神药AZT和瑞德西韦的的骨架，有三个组成部分，强亲水的磷酸，强疏水的生物碱，和中间一个比较中性的糖分子。在1952年，化学界已经认识到糖分子之间的偶联构成了DNA的长链。有了这个知识，同时根据当时一些粗浅的DNA电子衍射图片，沃森做出了第一个长链DNA模型。在这里面，磷酸被埋在大分子结构的深处互相拥抱，疏水的碱则向外支楞着。大家都知道沃森和克里克最终解开了DNA结构，以为他们肯定是化学高手。其实并非如此。英国人克里克是物理学家，精通数学公式，擅长和原子电子打交道，有机分子对他来说太大了；而24岁的美国人沃森是动物学专业，专精鸟类学的，用他自己话说，“以前就是个观鸟爱好者”，有机小分子对他来说太微观了。好在沃森遇到了他生命中的贵人，一个叫罗丝兰(Rosalind Franklin)的32岁英国女化学家。她看到了沃森的结构后马上指出：你弄反了。罗丝兰说，DNA是水溶性的，所以磷酸应该指向外面，它带的电荷会和环境水分子形成稳定作用；而疏水碱基应该深埋内部。当时已经有研究发现，DNA碱基上的氢原子极难和溶液水环境中的氢交换，这是碱基深埋分子内部的直接证据。而罗丝兰在并不掌握这个信息的情况下，全靠惊人的化学直觉，做出了正确的判断。60年后，垂暮之年的沃森由于性别歧视和种族主义的言论，被从冷泉港分子实验室主席的职位上罢免了。人们还发现此人有多年一贯制歧视妇女的劣迹。不过，当年面对罗丝兰大姐姐的专业指正，小弟沃森是绝对心服口服没二话。同时，罗丝兰还有一手生物大分子结晶的绝活，她的DNA晶体质量纯，拿到的电子衍射图片分辨率高。具有同样惊人直觉的沃森，看到如此有规律有重复的晶体斑点图样，立即想到DNA可能是两条长链，就像构成麻花的两根面根一样，互相缠绕盘旋，形成有规律的螺旋结构；克里克则用晶体衍射学公式计算出螺旋沟的深度和旋转的角度。
我们还记得，罗丝兰正确地指出疏水的碱基深埋于DNA分子内部，但是怎么个埋法，碱基如何相互作用形成稳定结构，她可没说。沃森汇总了所有的最新信息，用代表原子和化学键的球棍模型，玩了三天的拼板游戏，终于给DNA结构的皇冠戴上了最后一枚珍珠：他拼出了碱基配对。下图就是DNA中两个关键的碱基配对之一，右边是抗艾滋药物AZT的骨架(T)，左边就是抗新冠的希望，瑞德西韦的骨架(A)。
他俩中间的蓝色虚线，代表了构成DNA基本单元之间的特异性化学吸引力：A只能配T，G只能配C。于是，生命的遗传信息，就是靠这样的特异性化学吸引力而代代传承，永不止息。
后来沃森写了一本历史上最畅销的科普书《双螺旋》，来记录这一段历史。书原稿的题目，其实是《碱基配对》，一方面是为了纪念DNA结构中这个最重要的特性，另一个就是以此借喻他和克里克之间亲密无间的配合解开世纪之谜。当然，罗丝兰的地位没有在考虑之中。成功后，沃森和克里克把他们的DNA分子结构（下图）放在办公室供人评说，观者无不拍案惊奇。我们知道，有时一项科学理论，刚刚问世并不得承认；而有的关乎世界本源的重大自然规律，却以其简约优美，一出道就让世界折服。在英文中有一句俗谚：Too Good to Be True， 那意思就是好得不真实，象一个骗局。而在科学上，沃森把这句话改了一下，Too Good to Be Not True。DNA是一个优美的矛盾统一体：红色的磷酸集团在外，蓝色的碱基在内互相配对
爱因斯坦的质能方程E=MC^2，和沃森克里克的DNA双螺旋，无疑属于后者。1962年沃森克里克共享诺贝尔生理医学奖。就在他俩得到提名的两年之前，在揭示DNA结构中起到关键作用的罗丝兰，因癌症去世，享年38岁。揭示DNA结构这样一项化学王国的皇冠，被一个物理学家和一个动物学家拿走了，而在其中起到关键作用的罗丝兰，一位货真价实的化学家，却由于英年早逝而失去了分享殊荣的机会。这不能不说是一种遗憾，一种讽刺。就在沃林和克里克荣获诺贝尔奖而大出风头的那一年，在美国汽车城底特律，来自一个名不见经传小癌症研究所的一位四十出头的化学家，向《有机化学杂志》投寄了一篇短短三页纸的论文。在文中，他和他的同事们象外科医生一样，在DNA的基本单元，脱氧胸腺核苷的核糖环上(T)，做着精密的手术。他的名字叫霍维茨(Jerome Horwitz)，是第一个抗艾滋病药物AZT的发明者。美国的上世纪60年代，是一个轰轰烈烈的10年。这期间，有风起云涌的黑人民权运动，肯尼迪的当选和遇刺，越战和反战，阿波罗登月计划。相比之下，一个相对不为人知的运动叫“对癌症宣战”，也在公众和学术界中蓄势待发，尽管这个运动到了70年代初才被尼克松总统正式命名。在这场对癌症的战争中，科学家发明，如果把人肿瘤细胞注入免疫系统被破坏的小白鼠体内，他们会在小鼠身体中形成肿块。这成为一种研究抗肿瘤药物的强大平台，一直沿用到现在。长期以来，肿瘤学者的主要任务之一，就是把各种能找到能想到的有机化合物打进这种小鼠体内，看看肿块是否缩小。采用这种大海捞针式的筛选，是因为癌细胞生长机理太复杂，有机化合物在生物体内的代谢也太复杂。幻想靠理性的逻辑和推理就能设计出一种抗癌药来，太艰难了。但是霍维茨却不信邪。因为从一开始，这种“瞎猫碰死耗子”式的战略，不能构成对他智商的挑战。与其“随机筛选”，霍维茨选择了“人工设计”。他的设计理念来自DNA复制的原理（如下面的视频所示，请安心看完，只有3分钟），这是沃森克里克DNA双螺旋发现的一个直接遗产。
若要知道瑞德西韦如何干活，必花三分钟学遗传物质复制机理
我们可以看到，双螺旋的DNA被打开，遗传物质的单元ATCG们，根据碱基配对的原则，在DNA合成酶的帮助下，以A配T，G配C的原则，一个一个被吸附到母链准确的位置上，形成新的长链，完成遗传信息在母体和子代之间的传递。霍维茨寻思，如果在ATCG这些构成DNA长城的砖块上做些手脚，让DNA合成酶把这些伪劣产品当成真品一样掺入正在延长的DNA链中，也许就能让癌细胞DNA的复制嘎然而止。这可以说是一种天才般的思想。直到今天，依这种思想设计的药物族类，比如AZT，瑞德西韦等，有一个学名叫“链终止剂”。可是在霍维茨开始把这种设想付诸实施的60年代，事情的发展远远不是那么顺利。霍维茨忙碌于有机合成实验室的瓶瓶罐罐仪表线路之间，加热，蒸馏，冷却，萃取，纯化，结晶，计算合成的产率，在胸腺嘧啶(T)的糖环上尽情发挥着化学家的想象力。他本来在军工实验室任职，为海军研制火箭的固态燃料，只是因为不喜欢和整天和爆炸性材料打交道，才转到了癌症药物研究领域。可是命运仿佛和霍维茨开了一个玩笑，比如，在合成AZT的最关键性试验中，他往有机溶液里加了一种最关键的材料叫做叠氮化锂，这类金属盐就是高爆炸性的。
我们都知道空气里大部分是氮气，一个氮气分子里有两个氮原子，化学性质极为稳定，但是如果三个氮原子偶联在一起，化学性质就变得极其活泼，甚至爆炸的危险也比较大。有机化学的神奇之处就在于，这个爆炸性的叠氮集团被转移到了核苷核糖环上，就变得温和稳定了，做成药片放在室温吃进肚子也没问题。它就是后来大名鼎鼎的叠氮胸苷，拯救了无数艾滋病人生命的AZT，如下图所示。有爆炸性的叠氮集团（红圈）被引入DNA基本单位，能把病毒炸死吗？和成功的有机合成不同，AZT的抗癌试验却不顺利，癌细胞的DNA合成机器并没有被霍维茨的“假冒产品”所欺骗。服用了AZT的癌症小鼠，病灶并未缩小。人类历史上第一次所谓的“理性药物设计”（Rational Drug Design），失败了。虽然这是一个很漂亮的有机合成，但是深受打击的霍维茨并没申请专利，他发表了论文，封存了AZT的结晶，把所有试验记录装在一个大纸盒子里。进入了80年代，美国政府和工业界寻找抗艾滋病药物的工作如火如荼地展开。法国巴斯德研究所的团队在艾滋病患者的T细胞中首次分离到了HIV病毒。后续的工作发现，和世界上绝大部分生命体不同，这种病毒的遗传物质不是DNA，而是在DNA糖环上多了一个氧原子的RNA。病毒若要扩增，就必须依赖一种叫逆转录酶的蛋白，把病毒RNA翻译成DNA，再整合进入人T细胞的染色体，这也是艾滋病毒极难被根除的原因之一。发现了敌人，剩下的事就好办多了。一家叫Burroughs-Wellcome的公司开始从已知的化合物中大规模筛选有抑制HIV病毒活性的药物。这一次，当年被霍维茨有点瞧不上的大面积“随机筛选”的理念显示了它的魔力，他用“理性设计”的AZT，在20多年里明珠暗投求告无门，最后在这样大海捞针似的过筛子中，终得脱颖而出。AZT这个“假冒伪劣”的分子，无法欺骗癌细胞的DNA复制机器，原来却能精准打击HIV病毒的逆转录活性。后面故事的发展就是加速度了。体外试验成功的AZT很快进入临床人体试验，尽管闹出了病人偷偷换药和临床护理诊断标准不统一的乌龙，FDA还是在20个月内批准了AZT的上市，这是一个空前绝后速度。最终数据揭晓后不到24个小时，卫生部长就拉着抗艾滋病的象征人物法奇医生，出现在全国的电视观众之前，迫不及待地汇报这个好消息。但是，AZT的故事并不是一个人类战胜病魔的童话故事。它的成功与争议，注定要同时被写进历史书。这里面有医学的原因，比如，尽管在最初的临床试验中，AZT有优良的安全性，但是在后续的大规模应用中，这个药还是显示了相当的骨髓毒性，显然，不单单是病毒逆转录酶，人体正常DNA合成酶也被AZT欺瞒了，所以患者的造血功能受到不小的伤害。十年后的华裔医生何大一，在降低AZT剂量的基础上，加入了几种叫做”蛋白酶抑制剂“的新成分，这就是著名的“鸡尾酒疗法”。这个机理是，HIV病毒的所有蛋白成分在最初始状态是一条单独的蛋白质长链，需要病毒的一种蛋白酶把它剪接成富有感染力的病毒颗粒，鸡尾酒疗法可以靠抑制病毒蛋白酶，而把体内的HIV颗粒降低到监测不到的程度，比单独的AZT还要厉害。在抗击新冠中，本来和瑞德西韦同样承载希望的，还有一种抗艾滋病药物叫柯立芝，正是蛋白酶抑制剂。可惜的是，在来自国内疫区的临床数据显示，这种机制的效果似乎不大。最终见分晓的，还要看霍维茨的“链终止法”，瑞德西韦。AZT的争议更多的是来自它的商业运作。这个药物刚推出时的价格是一年8000美元，在30年前这是个天价，让来自非洲穷国的病人无法承受，也直接地限制了它在抗艾运动中本应该有的作用，目前世界60%的艾滋病患者在非洲。到1992，AZT的开发商Burroughs-Wellcome在这个药上的年销售额是4亿美元，后来经过一系列的并购，这个公司成为今天药界的巨无霸葛兰素史克。AZT的发明人霍维茨教授，因为没有申请专利，而分文未得。2012年，93岁的霍维茨教授与世长辞，他被称为世界上“最不为人知”的伟大发明家，就在同一年，一家药厂的有机合成团队，向《生物有机及医化学通讯》投寄了一篇短短三页纸的论文。这家药厂的名字叫吉利德。在基列岂没有乳香呢？在那里岂没有医生呢？我百姓为何不得痊愈呢？ ——《圣经》耶利米书 8：22
1987，就在承载着全世界医学界希望的AZT临床试验上马的那一年，一个叫迈克尔·理旦(Michael Riordan)的29岁医学院学生读着这段圣经的经文，灵感被激发。基列是约旦河东，死海以北的一块土地，在圣经中多次被提及。经文中提到的这个乳香，是当地灌木分泌的一种树脂，芳香扑鼻，传说具有非凡的药用价值。理旦决定用“基列”(Gilead)这个自古就和神药相联系的地名，来命名自己在酝酿中的新药厂，现代的翻译叫“吉利德”。我一直以为，一个人只有经历广泛，才能有非凡的视野。在本文中，法奇医生是第一个例子，他是一位经验丰富的临床医生，同时又在基础科研上造诣深厚，所以他能比同行更早的认识到艾滋病研究的重大意义；理旦是第二个例子，但是他的跨界行为更加另类，从美国名校约翰霍普金斯医学院毕业后，他选择在一家天使投资基金试水金融，所以他具有融资的经验和医学的专业视野。吉利德一问世，就把精力投放在传染病领域，抗病毒是她的主打行业，不仅靠私人融资，也能从军方拿钱。切开树皮，香脂流出即成神药，这只是一种美好的传说。要在抗病毒领域有所突破，必须对天然产物进行艰苦的化学改造。好在霍维茨已经当了第一个吃螃蟹的人，他在胸腺核苷(T)的核糖环上引入叠氮集团的创举，开辟了一个修饰遗传物质单元的崭新领域。在AZT入药后的25年里，化学家们对T，A，C，G这四种基本单元上的各种碳原子和氮原子，进行了无所不用其极的修饰和改造，成果颇丰，陆续研制出了十几种被FDA批准的抗病毒药物，把艾滋病的5年死亡率从95%降低到22%。但是，当我们进入21世纪的第二个十年后，这个领域的化学家们开始面临巧妇难为无米之炊的困境。这是因为，核苷只有四种，上面的碳氮氧原子数目也是有限的，只有11个；化学家手上，象叠氮这样能往核苷环上插的活泼化学集团，也不是无穷的。老一代的药化学家，把能做的，该做的都做完了，让新一代的饭碗被砸。不过，吉利德一个有机合成团队在对这类化合物的结构进行了系统的分析之后，还是发现了一个为数不多的机会。下图结构中左边的那一个是胸腺核苷(A)，是AZT骨架在DNA中的配对者。他们发现在1’这个位置（红色数字）上，还鲜有人动过手脚。这个中原因在于，这个1’的位置是核糖和碱基两个环连接的地方，这里碳原子和氮气原子之间的化学键，并不十分稳定，如果要在这上面进行化学修饰，就好像在一个细细的挂衣服钩上悬一哑铃，弄不好就把钩子给拉折了，造成整个结构的崩裂。化学家们的头脑灵光一闪，他们意识到，如果在左图把碱基的碳原子和氮原子调换一个位置，让碱基碳原子和核糖碳原子之间形成链接两环的桥梁，这个结构将要稳定得多，这就是上图中右边那个结构。稳定到什么程度呢？我们知道金刚石是世界上最坚硬最稳定的结构，他们之间就是碳碳共价键。修改过后的分子结构，依然有可能够以假乱真，干扰病毒基因的复制。完成了这一步之后，下面的工作就和霍维茨给腺苷引入叠氮很类似了，他们在1’位上尝试添加了各种修饰集团，比如甲基，乙烯基，乙炔基等，最后脱颖而出的是腈基。加了腈之后，瑞德西韦的主要结构就完成了（如下），剩下的仅仅是锦上添花的修补工作。瑞德西韦：“剧毒”氰基（红色圈）被引入遗传单位类似物的1’位，能把病毒“毒”死吗？
这个腈，和金属偶联时叫“氰”，就是剧毒药氰化钾的“氰”，谍战片中间谍暴露后以自杀保全机密的毒丸。有机化学的神奇在这里再次显现，正如爆炸性的叠氮集团进入AZT后就变得温和一样，剧毒的氰在瑞德西韦的结构中，也失去了狰狞。体外试验表明，在有效抑制病毒复制的浓度下，瑞德西韦没有表现出对宿主细胞有任何的毒性。一位专业药物化学家看到这个结构，忍不住惊呼道：简直是艺术品一样的分子！吉利德立即为这个“艺术品”申请了专利，霍维茨当年的错误，不会有人再犯了。所以，日后任何人的恶意抢注行为，基本上都不会对吉利德构成真正威胁。也许是瑞德西韦的历史尚短，它的缔造者们的故事，还没有来得及被写下。不过从作者名字的拼写看，超过一半是东亚裔，有好几位都是炎黄子孙，值得纪念！吉利德在合成瑞德西韦之后进行的第一轮病毒筛选，找到的是丙肝病毒HCV，正是当年该公司重点研发领域。在细胞试验中，瑞德西韦抑制丙肝的有效浓度（IC50）是4个微摩尔。我找到30年前的文献，发现AZT抑制艾滋病毒的有效浓度是1个微摩尔。在新冠爆发后的中国“全民大找药”中，除了双黄连，肺炎一号这样的中成药外，有这样一篇报道引起了我的注意：中国工程院院士、国家卫健委高级别专家组成员李兰娟团队公布治疗新型冠状病毒感染的肺炎的最新研究成果，阿比多尔、达芦那韦两种药物可有效抑制病毒。根据这个报道，这俩药抑制新冠病毒的有效浓度分别是10-30，和300微摩尔。我们知道，有效抑制病毒需要的浓度越高，就说明药物的效力越低。根据这个标准，阿比多尔、达芦那韦这俩药物的抗毒能力仅仅是AZT和瑞德西韦的十分之一或百分之一。凭借这样的体外数据，他们是根本不应该进入临床人体试验的。不过，据说阿比多尔和达芦那韦还是进入了国家颁布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》，其疗效如何，就不得而知了。药物研发的道路永远不是一条直线，瑞德西韦虽然一问世就显示了针对丙肝的活力，但是最终在治疗丙肝的竞技中胜出的不是它，而是同样来自吉利德的索非布韦。大部分病毒药物仅能抑制病情的发展，而索非布韦却有根除丙肝病毒的奇效，同时它的价格也不菲，一粒小小药片就是上千美元，3个月一个疗程的价格高达八万四千美元，引发了舆论对吉利德的强烈抨击。这大概是在AZT批准后30年里，天价药在美国引发的最大争议之一了。瑞德西韦在冷板凳上坐了3年后，埃博拉病毒在西非爆发。药物筛选工作发现，这个化合物对埃博拉的有效抑制浓度居然在0.1个微摩尔左右，也就是说比它抗丙肝病毒的能力还强十倍，比AZT抑制HIV的活性还强十倍。更激动人心的是，被埃博拉感染的猴子接受注射后，也从死亡的边缘被拉了回来。令人瞩目的大型三期临床试验很快就在非洲上马了，但令人无法接受的是，接受瑞德西韦注射的那组病人，其死亡率甚至还略高于对照组。4年后，屡败屡战的瑞德西韦，又投入了抗击新冠的征途.....英语里有句俗谚：Good things take time，Great things happen all at once，意译成中文大概就是“好事多磨，一夜暴富”。解开遗传物质结构的沃森肯定对这后半句有深深的得意，这个专业不对口的美国人，在名流云集灿若星辰的伦敦卡文迪许实验室待了一年多，站在巨人的肩膀上，25岁发现DNA双螺旋，34岁获诺贝尔奖，可谓少年得志。几乎对发现DNA结构做出同等贡献的罗丝兰，这位优秀女科学家，在很长一个历史时期中被人遗忘了；AZT真正的发明者霍维茨教授，因为专注科研忘了申请专利，竟在日后的市场销售中，分不到任何酬劳。发明了人造“乳香”的基列，吉利德公司，在运作8年，烧掉投资人将近一亿美金之后，连一样真正属于自己的产品都还没开发出来；霍维茨教授在合成AZT后依然勤恳耕耘，他的几个其他的发明，虽然不如AZT成功，也进入了药物研发的产品线，但是由于制药工业漫长周期，霍维茨拿到第一张科研转化生产力的酬谢支票的时候，已经86岁高龄；AZT在拯救成千上万的艾滋病患者之前，在落满灰尘的盒子里躺了22年。霍维茨对失去AZT的专利并不耿耿于怀，他在回顾AZT的历史的时候这样说：这是一个非常有意思的系列化合物，它们只是在等待一个适合自己的疾病。在经历过丙肝和埃博拉的失败后，瑞德西韦会成为新型冠状病毒的克星，人民的希望吗？Good things take time.
Nucleosides.III. 1-(2'-Deoxy-3',5'-epoxy-β-D-threo-pentofuranosyl) thymine. Jerome P. Horwitz, Jonathan Chua, Joyce A. Urbanski, Michael. J. Org. Chem. 1963, 28, 4, 942-944Synthesis and antiviral activity of a series of 1'-substituted 4-aza-7,9-dideazaadenosine C-nucleosides. Cho A, Saunders OL, Butler T, Zhang L, Xu J, Vela JE, Feng JY, Ray AS, Kim CU. Bioorg Med Chem Lett. 2012 Apr 15;22(8):2705-7. https://www.technologyreview.com/s/408434/essay-letter-to-a-young-scientist/HIV and AIDS --- United States, 1981--2000. https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5021a2.htmThe Story Behind the First AIDS Drug.https://time.com/4705809/first-aids-drug-azt/Jerome Horwitz dies at 93; developed potent anti-AIDS drug AZThttps://www.latimes.com/la-me-adv-jerome-horwitz-20120927-story.html
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